REGULACIÓN DINÁMICA DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y DE LA SÍNTESIS DE HEPCIDINA EN LA BETA-TALASEMIA

Dra. Blanca Issé (Dir.), Dra. María Eugenia Mónaco, Dra. Lucía Mendoza, Bioq. Esp Emilse Ledesma Achem, Bioq. Magdalena María Terán, Bioq. Natalia Alvarez Asencio. Instituto de Bioquímica Aplicada. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia. Universidad Nacional de Tucumán.

Los síndromes beta-talasémicos (SBT) son desórdenes genéticos caracterizados por eritropoyesis ineficaz, desbalance férrico y niveles elevados de especies reactivas del oxígeno. Los mecanismos responsables de la asociación entre la eritropoyesis inefectiva, la homeostasis del hierro (regulada por hepcidina) y una menor sobrevida de los glóbulos rojos y sus progenitores, continúa en estudio.
Objetivos. 1. Evaluar la expresión de los genes citoprotectores FoxO3 y Nrf2, y de los reguladores transcripcionales de la hepcidina, empleados por los precursores eritroides beta-talasémicos como respuesta al estrés oxidativo (EOx) inducido por el desbalance férrico. 2. Investigar el efecto sinérgico de las mutaciones en el gen HFE sobre el desbalance del hierro y el estrés oxidativo en los SBT.
Métodos. Se evaluó el período 2016-2017 mediante un estudio descriptivo. Se examinaron 64 pacientes con rasgo beta-talasémico (RBT) y 69 controles aparentemente sanos en el Instituto de Bioquímica Aplicada de UNT. El diagnóstico incluyó hemograma, electroforesis de hemoglobina, dosaje de hemoglobina A2, ferremia, transferrina, ferritina y diagnóstico molecular. A nivel sistémico se determinó actividad de catalasa eritrocitaria (CATE), catalasa sérica y especies tiobarbitúricas (TBARS). A nivel génico se evaluó la expresión de FoxO3, Nrf2, catalasa (CAT), superóxido dismutasa (SOD), peroxirredoxina-2 (PRX-2), IL-6 y TNF-α por RetroTranscripción-PCR tiempo real.
Resultados preliminares. Las mutaciones beta-talasémicas más frecuentes fueron: IVSI-110 (27%), IVSI-1 (24%), CD39 (20%), IVSI-6 (3%), IVSII-1 (2%) y hubo un 24% de casos en que la mutación no pudo ser determinada. El estudio de EOx detectó un aumento de la actividad de CATE en el 14% de los sujetos RBT, además de un incremento de la relación CATE/Hemoglobina. La actividad de catalasa sérica se mostró aumentada en los portadores de las mutaciones IVSI-1 e IVSI-110 con respecto al grupo control (p 0,05). No se detectó diferencias significativas en TBARS ni en la expresión del gen FoxO3 con respecto al control (p> 0,05). La prevalencia de las mutaciones en el gen HFE en el grupo control fue 29% (IC95%= 20-41%); el 30% presentó mutación heterocigota en el codón 282, y 70% en el codón 63 (H63D). La prevalencia en el grupo RBT fue 31% (20/64; IC95%= 21-43%), cuatro fueron heterocigotos para la mutación en el codón 282 (6%), 15 (23%) en el codón 63, 1 (2%) en codón 65 y uno (2%) fue doble heterocigoto para las mutaciones en codones 63 y 282. El grupo RBT con mutación H63D presentó mayores niveles de ferritina que los controles con la misma mutación (p<0,05). No se logró establecer una relación entre el EOx y la expresión del gen FoxO3 en RBT. El grupo RBT evidenció mayores niveles de expresión génica de IL-6 y TNFα respecto al control (p<0,05).
Conclusión. El estudio demostró compromiso de EOx en los portadores de RBT, y la presencia simultánea de mutación en el gen HFE aumentó el hierro de depósito. La comprensión de los sistemas de defensa contra el EOx en la beta-talasemia y sus efectos a nivel transcripcional permitirá profundizar en la fisiopatología de la eritropoyesis, impactando en el futuro manejo clínico de estos pacientes.